Сергей Леонидович Гармаш родился 1 сентября 1958 года в городе Херсоне Украинской СССР. Среди его предков не было представителей творческих профессий. Отец до перехода на руководящие посты трудился простым водителем, а мать всю жизнь проработала диспетчером на автобусной станции.
В школьные годы поведение Гармаша совсем не было примерным, юношу даже исключали из школы. Получив аттестат, несмотря на мечты о мореходном училище, Сергей подал документы в Днепропетровское театральное училище.
Получив специальность «Артист театра кукол», Гармаш начал работать в родном Херсоне, а также гастролировал по окрестным поселкам и колхозам. Отслужив в стройбате, в 1980 году он отправился в Москву и решил попробовать поступить сразу в три театральных вуза, подготовив двадцатиминутный отрывок из Достоевского. Однако потом сделал выбор в пользу Школы-студии МХАТ, благополучно поступив на курс Ивана Тарханова.
В 1984 году Сергея Гармаша приняли в состав труппы столичного театра «Современник», где он проработал много лет (до июля 2020 года). В его обширном репертуарном списке Лопахин в «Вишневом саде», Альфонс в «Трех товарищах», первый министр в «Еще раз о голом короле» и множество других ролей.
В кино Гармашу довелось поработать с такими известными режиссерами, как Сергей Бодров, Станислав Говорухин, Павел Лунгин, Никита Михалков, Анджей Вайда, Владимир Хотиненко, Сергей Соловьев, Тимур Бекмамбетов и другие.
Среди самых известные его работ в кино – роли в картинах: «Следствие ведут ЗнаТоКи» (1985), «Сталинград» (1989), «Воспитание жестокости у женщин и собак» (1992), «Мастер и Маргарита» (1994), «Ермак» (1996), «72 метра» (2004), «Охота на пиранью» (2006), «Стиляги» (2008), «Черная молния» (2009), «Человек у окна» (2009), «Елки» (2010), «Дом» (2011), «Дуэлянт» (2016), «Притяжение» (2017), «Холодное танго» (2017), «Вторжение» (2019), «Чебурашка» (2023), «Летучий корабль» (2024) и многих других, а также в сериалах.
Гармаш женат. Его супруга – актриса театра «Современник» Инна Тимофеева. В 1988 году в их семье появилась дочь Дарья, а в 2006 году родился сын Иван.
Сегодня Заслуженный и Народный артист России, кавалер ордена «За заслуги перед Отечеством» IV степени – Сергей Гармаш продолжает свою активную творческую карьеру – он много снимается в кино и рекламе, принимает участие в озвучивании фильмов и мультфильмов. Живет и работает в Москве.